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立古欣拉米夫定片说明书

【药品名称】
通用名称：拉米夫定片
英文名称：Lamivudine Tablets
汉语拼音：Lamifuding Pian
【成份】本品主要成份为拉米夫定
化学名称：(2R，顺式)-4-氨基-1-[2-羟甲基-5-(1，3-氧硫杂环戊基)]-1H-嘧啶-2-酮。
分子式：C8H11N3O3S
分子量：229.26
【性状】本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。
【适应症】拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。
【规格】0.1g
【用法用量】
本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日一次，每次100mg，饭前或饭后服用均可。
疗程
对于HBeAg阳性的病人，根据已有的研究资料，建议应用本品治疗至少一年，且在治疗后发生HBeAg血清转换（即HBeAg转阴、HBeAb阳性），HBVDNA转阴，ALT正常，经过连续2次至少间隔3个月检测确认疗效巩固，可考虑终止治疗。
对于HBeAg阴性的病人，尚未确定合适的疗程，在发生HBsAg血清转换或治疗无效（HBVDNA水平或ALT水平仍持续升高）者，可以考虑终止治疗。
对于考虑出现YMDD变异的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治疗前，可在密切观察下继续用药，并必要时加强支持治疗。如果其HBVDNA和ALT持续在治疗前水平以上，应加强随访，在密切监察下由医师视具体病情采取适宜的疗法。如果经过2次至少间隔3个月检测确认HBeAg血清转换，HBVDNA转阴，可考虑终止治疗。对于在本品治疗过程中合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。
如果治疗期间HBVDNA和ALT仍持续在治疗前水平以上，治疗前HBeAg阳性的病人未出现HBeAg血清转换，提示治疗无效，可考虑终止治疗。对于有肝脏组织学检查等其它临床指征显示，在本品治疗过程中出现病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。
如果终止拉米夫定治疗，在停药后至少4个月内，医生应对病人进行密切随访观察（随访频率根据病人情况而定），定期检测ALT和胆红素水平，HBVDNA和HBeAg情况，以防肝炎复发。4个月后，可根据临床需要继续随访病人。
肾功能损伤者：由于肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用本品后，血清拉米夫定浓度（药时曲线下面积AUC）有所升高。考虑到剂量调整的准确性，拉米夫定100mg片剂禁用于血清肌酐清除率＜50ml/min的慢性乙型肝炎病人。
肝功能损伤者：对有严重肝功能损伤者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究数据表明，除非患者合并肾功能损害，否则单纯肝功能不全不会对拉米夫定的药代动力学有显著影响。药代动力学研究结果提示，对有中度或重度肝脏损害的患者不必调整用药剂量。
【警告】详见说明书。
【不良反应】详见说明书。
【禁忌】对拉米夫定或制剂中其他任何成份过敏者禁用。
【注意事项】详见说明书。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠：本品对妊娠妇女的安全性尚未确立。对动物的生殖研究表明它没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响。当给妊娠家兔服用相当于人类治疗剂量的药物时，可增加早期胚胎死亡的机会。拉米夫定可通过被动转运穿过胎盘，新生动物体内的血清药物浓度与母体和脐带内的相似。
目前尚无本品用于孕妇的资料，因此服药期间不宜怀孕。
对于使用拉米夫定期间不慎怀孕的妇女必须考虑到停止拉米夫定治疗后肝炎复发的可能性，是否终止妊娠，须权衡利弊与患者及其家属商量。
哺乳：口服给药后，拉米夫定在母乳中的浓度与血浆中的相似（范围在1-8μg/ml（4.4-34.9μmol/L）），故建议正在服药的妇女不要哺乳婴儿
【儿童用药】在中国尚无儿童使用拉米夫定的数据。
【老年用药】参见成人用法用量。
【药物相互作用】
由于本品的药物代谢和血浆蛋白结合率低，并主要以药物原型经肾脏清除，故与其它药物代谢物之间的潜在相互作用的发生率很低。
拉米夫定主要是以活性有机阳离子的形式清除。在与具有相同排泄机制的药物同时使用时，特别是当该药物的主要清除途径是通过有机阳离子转运系统的主动肾脏分泌时（如三甲氧苄氨嘧啶），应考虑其相互作用。其他以这种机制清除的部分药物（如雷尼替丁，西咪替丁），经研究表明与拉米夫定无相互作用。
主要以活性有机阴离子形式或经肾小球滤过排出的药物与拉米夫定不会发生具有显著临床意义的相互作用。
拉米夫定与三甲氧苄氨嘧啶（160mg）/磺胺甲恶唑（800mg）同时服用后，可使拉米夫定的暴露量增加40%。但拉米夫定并不影响三甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑的药代动力学特性。所以除非患者有肾功能损伤，否则无须调整拉米夫定的用药剂量。
当拉米夫定与齐多夫定同时服用时，可观察到齐多夫定的Cmax有适度的增加，约28%，但系统生物利用度（药时曲线下面积AUC）无显著变化。齐多夫定不影响拉米夫定的药代动力学特性（参见【药代动力学】）。
同时使用拉米夫定与α-干扰素，二者之间无药代动力学的相互作用；临床上未观察到拉米夫定与常用的免疫抑制剂（如，环孢霉素A）之间明显的不良相互作用。但尚未对此进行正式的研究。
同时使用拉米夫定和扎西他滨（zalcitabine）时，拉米夫定可能抑制后者在细胞内的磷酸化。因此建议，不要同时使用这两种药物。
【药物过量】没有已知的拉米夫定解毒剂，曾报告一名成年人吞服了6克拉米夫定，没有记录到临床征象或症状，且无正常保存的血液学化验结果。鉴于通过（4小时）血液透析、非卧床腹膜透析和自动腹膜透析所清除的拉米夫定的量微不足道，所以尚不明确拉米夫定过量事件中连续性血液透析所能提供的临床效益。如果发生药物过量，则应对患者进行监测，需要时进行标准化支持性治疗。
【药理毒理】
药理作用：
拉米夫定为核苷类似物，可在细胞内磷酸化，成为拉米夫定三磷酸盐（L-TP），并以环腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。拉米夫定三磷酸盐是哺乳动物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制剂。在体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为17-19小时。
拉米夫定为一种抗病毒药，在多种实验细胞系及感染动物模型上均表现出对乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有两种动物模型（小鸭和黑猩猩）在停止本品治疗后的4和14天内分别出现乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。
长期使用拉米夫定，可导致HBV对其敏感性降低。病毒株基因型分析显示，此种变化与HBV聚合酶催化反应区YMDD序列552位点上的蛋氨酸被缬氨酸或异亮氨酸取代以及528位点上的亮氨酸被蛋氨酸取代有关。在体外，含YMDD变异的HBV重组体的复制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它变异是否与其对拉米夫定的体外敏感性下降有关。
毒理研究：
遗传毒性：
拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性。大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg（血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60-70倍），未见明显的遗传毒性。
生殖毒性：
大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天（血药浓度为人临床血药浓度的80-120倍），其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。
大鼠和家兔分别经口给予拉米夫定4000和1000mg/kg/天（血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍），均未表现出明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究资料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和其在血浆中的浓度相近。
致癌性：
大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达到人临床暴露水平的34倍（小鼠）和200倍（大鼠）时未表现出明显的致癌性。
【药代动力学】详见说明书。
【贮藏】密封，25℃以下保存。
【包装】铝塑泡罩包装，7片/板×1/盒
【有效期】24个月
【执行标准】JX20090097
【批准文号】注册证号H20120019
【生产企业】Cipla Ltd.

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服用贺甘定能否怀孕呢？

服用贺甘定（拉米夫定片）能否怀孕呢？相信很多婚育阶段的乙肝患者都有这样的担忧，现在还流传着服用贺甘定（拉米夫定片）可以更有效地阻断母婴传播。药师提醒：这个说法是有临床报道支持的，但是暂时还没经过国家批准，因此不建议。

是药三分毒，在怀孕早期，虽然尚未发现拉米夫定在人体的致畸胎、致死胎现象，但临床前的动物实验中曾有怀孕早期使用拉米夫定致胚胎畸形甚至死亡的报告，并且已经证实拉米夫定可透过胎盘，因此处于怀孕早期的孕妇不宜服用拉米夫定。

乙肝病毒母婴传播与母血HBV DNA含量有关，含量越高，危险性越大；现有研究资料表明，妊娠晚期拉米夫定能够安全、有效地降低母亲血清HBV DNA载量，减少母婴传播风险。那是否这样子，乙肝准妈妈在妊娠晚期就可以吃贺甘定（拉米夫定片），控制HBV DNA含量，从而降低母婴传播的可能呢？温馨提醒：打算怀孕时，怀孕双方肝功能维持正常3到6个月后，才能怀孕。由于现在相关研究数据不多见，怀孕期间服用贺甘定（拉米夫定片）的安全性有待进一步的研究，不过可在专科医生的指导下权衡利弊，不停药继续抗病毒治疗。同时，因为拉米夫定可以通过乳汁排泄，浓度和血浆是一样的，因此哺乳期间应该停止服用贺甘定（拉米夫定片）或者服药期间，避免母乳喂养。

在减少乙肝病毒母婴传播方面，必须在产前三个月的每个月对孕妇注射免疫球蛋白和出生当天对婴儿注射免疫球蛋白以及乙肝疫苗。

服用贺甘定同时是否需要保肝治疗？

　　在乙肝抗病毒药物问世之前，乙肝的治疗方法主要就是保肝治疗和降酶治疗，干扰素和贺甘定的问世，可以说是乙肝治疗的突破性革命。由于干扰素的价格高昂，口服的乙肝抗病毒药物贺甘定—拉米夫定片被证实疗效确切，安全性高，是大多数乙肝患者的首选抗病毒治疗药物。

　　贺甘定（拉米夫定片）的批准文号是国药准字H20113025，厂家是福建广生堂药业股份有限公司，主要成份为拉米夫定，应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日1次，每次100mg，饭前或饭后服用均可。

　　服用贺甘定（拉米夫定片）治疗的乙肝患者都伴随着谷丙转氨酶（ALT）的显著升高，证明肝组织细胞严重损害，因此搭配保肝药物如护肝片进行保肝治疗，效果更好，同时还能防止肝炎性纤维化、肝硬化。对预防“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲转变有很好的效果。

　　因此，根据患者的实际情况，在服用贺甘定（拉米夫定片）同时搭配保肝治疗有不错的效果。

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服用贺甘定有哪些需要注意的？

　　贺甘定（拉米夫定片）适应症是治疗伴有丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高和病毒活动复制、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎，并不是所有乙肝患者都适用。因此，乙肝患者在服用贺甘定（拉米夫定片）时有以下几点要注意的：

　　1、对贺甘定（拉米夫定片）或制剂中其他任何成分过敏者禁用；

　　2、乙肝患者必须注意，贺甘定（拉米夫定片）不是一种可以根治乙肝的药物，患者必须在有乙肝治疗经验的医生指导下用药，不能自行停药，并需在治疗中进行定期监测。至少3个月测一次谷丙转氨酶（ALT）水平，每6个月测一次HBV DNA和e抗原（HBeAg）；

　　3、e抗原（HBeAg）阳性但谷丙转氨酶（ALT）水平正常的病人，即使HBV DNA阳性，也不宜开始贺甘定（拉米夫定片）治疗，应定期随访观察，根据病情变化而考虑用药情况。

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国产贺甘定与进口贺普丁疗效一样吗？

贺甘定（拉米夫定片）是.拥有国家授权专利的国产拉米夫定，是.入选国家十二•五科技重大专项“重大新药创制”的国产拉米夫定。经临床研究表明（数据如下表），其所含成分、一次性最大血药浓度以及达峰时间与进口贺普丁（拉米夫定片）没显著差异，生物等效。

药房网词典：

Cmax：一次性给药最大血药浓度；

Tmax：最大血药浓度达峰时间；

T½：血药浓度降到一半的时间；

AUC：药时曲线下面积代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物利用度高，反之则低。

AUC 0-∝ ：指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。

可以说，国产拉米夫定的产生，为中国广大乙肝患者带来福音，减轻了经济负担。

国产拉米夫定——贺甘定的价格是？

由于乙型肝炎属于慢性病，乙肝患者都必须长期进行治疗，因此在保证贺甘定疗效的前提下，价格自然是越低越好。贺甘定是一个问世的口服乙肝抗病毒药物，长期以来，以疗效显著深受广大医生和乙肝患者的支持。

不过进口的贺普丁1盒14片，按照每天1片，可以服用2个星期，价格较高。国产拉米夫定—贺甘定的诞生，无疑是广大乙肝患者的福音，国产拉米夫定与进口拉米夫定生物等效，在同样规格，疗效的前提下，新特药房网国产拉米夫定—贺甘定7片的价格相对于进口的贺普丁优惠，按照48周的服用期来算，其他检查费用同等的情况下，可以省下上千元。而且相当一部分的乙肝患者都长期服药2年到2年半，这样一算，服用国产拉米夫定起码省下几千元。因此，对于广大乙肝患者来说，国产拉米夫定—贺甘定是理想的选择。

贺甘定（拉米夫定片）疗效如何，副作用大吗？

　　贺甘定（拉米夫定片）是临床乙肝抗病毒药物的一线用药，为核苷类似物，在结构上模拟核苷酸，但是不具备核苷酸功能，因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺进去，却不能合成有正常功能的核酸链，从而终止病毒的复制。

　　贺甘定（拉米夫定片）是治疗乙肝病毒活跃复制伴有转氨酶（ALT）明显升高的首选用药，服药后，能短期内显著抗病毒，抑制病毒的复制，同时转氨酶（ALT）复常率达到70%以上。可以说，拉米夫定的问世，被认为是“治疗慢性乙型肝炎的突破性革命”。

　　贺甘定（拉米夫定片）常见不良反应有：上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般可自行缓解。另外有报道称服用拉米夫定还有一些少见副作用：血尿、脱发、过敏反应等；拉米夫定上市以来，全国少见拉米夫定严重不良反应报道。由于贺甘定（拉米夫定片）不良反应比较轻微，因此乙肝病毒活跃复制伴有转氨酶（ALT）明显升高的乙肝患者可以首选拉米夫定治疗。

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贺甘定（拉米夫定片）需要长期服用吗？

　　贺甘定（拉米夫定片）需要长期服用吗？相信是很多HBV DNA阳性，并且谷丙转氨酶（ALT）超过80的乙肝患者困扰。

　　根据目前临床研究表明，对于e抗原（HBeAg）阳性，谷丙转氨酶（ALT）显著升高的患者，建议服用贺甘定（拉米夫定片）治疗至少一年，同时定期检测HBV DNA、e抗原（HBeAg）血清转换率以及谷丙转氨酶（ALT）的水平，在HBeAg血清转换，HBV-DNA转阴，ALT正常，经过持续2次至少间隔3个月检测确认疗效巩固，可考虑终止治疗。

　　对于e抗原（HBeAg）阴性患者，一般不是HBV DNA活跃复制期，不是谷丙转氨酶（ALT）异常升高，是不需要用乙肝抗病毒药物贺甘定（拉米夫定片）来进行治疗。

　　对于考虑出现YMDD变异（耐药）的病人，如其HBV-DNA和ALT水平仍低于治疗前，可在密切观察下继续用药，并必要时加强支持治疗。如果其HBV-DNA和 ALT水平持续在治疗前水平以上，可考虑贺甘定（拉米夫定片）联合阿德福韦酯进行治疗。对于在本品治疗过程中合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。

　　终止贺甘定（拉米夫定片）治疗后的乙肝病人应该在半年内定期检测e抗原（HBeAg）血清转换率、谷丙转氨酶（ALT）以及HBV DNA水平，以防止病情反跳。

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贺甘定产生耐药了怎么办？

　　目前，临床上常用的核苷类似物乙肝抗病毒药物有三种，分别为拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。据临床研究表明，连续服药1年，恩替卡韦的抗病毒作用最强，拉米夫定比阿德福韦酯作用稍强；但是拉米夫定耐药发生率比较高。另外还有第四个在我国新上市的核苷类似物乙肝抗病毒药物：替比夫定，但是因为替比夫定与拉米夫定存在同样的耐药位点，因此，贺甘定（拉米夫定片）耐药之后，通常有以下治疗方案：

　　1.贺甘定（拉米夫定片）联合阿德福韦酯进行抗病毒治疗

　　在贺甘定（拉米夫定片）产生耐药后，通过阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎比单用阿德福韦酯可获得更显著的病毒抑制，在生化学、病毒学和血清学方面取得较好疗效，且用药安全性高，不良反应少，并可减少单用阿德福韦酯耐药的发生率，同时阿德福韦酯与拉米夫定没有交叉耐药，故可作为拉米夫定失效患者治疗的首选方案之一。

　　2.停用贺甘定（拉米夫定片），改用恩替卡韦

　　恩替卡韦的出现为贺甘定（拉米夫定片）耐药后提供了一个新的选择，恩替卡韦在抗病毒方面优于拉米夫定，和拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙肝病毒效果无差异。但是恩替卡韦价钱相对高点，并且在对贺甘定（拉米夫定片）耐药或者变异时再用恩替卡韦，变异率相对要高一点。

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贺甘定和阿德福韦酯同时服用效果怎样？

　　贺甘定（拉米夫定片）是一个批准抗乙肝病毒的核苷(酸)类似物。它的特点是起效快，1～3周就可见HBV DNA水平下降，甚至转阴，但长期治疗所致的耐药性变异发生率高。阿德福韦酯则是单磷酸腺苷的核苷酸类似物。

　　临床研究表明，阿德福韦酯不仅对野生HBV具有显著抑制作用，而且对拉米夫定YMDD变异株也有显著抑制作用。其特点是对拉米夫定耐药性变异株有抗病毒活性，耐药变异率低，但其单独应用抗病毒作用较拉米夫定弱，起效慢。

　　贺甘定（拉米夫定片）和阿德福韦酯同时服用，是在拉米夫定耐药之后的首选治疗方案之一，通过阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎比单用阿德福韦酯可获得更显著的抗乙肝病毒效果，在生化学、病毒学和血清学方面取得较好疗效，且用药安全性高，不良反应少，并可减少单用阿德福韦酯耐药的发生率。

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贺普丁（拉米夫定片）应该如何停药？

　　贺普丁（拉米夫定片）自上市以来，在临床上已有多年的使用经验，是目前治疗乙肝效果较好的抗病毒药物，而且其价格比较便宜，所以有很多人选择该药。但贺普丁停药后容易出现病毒反跳的情况，那么贺普丁（拉米夫定片）应该如何停药？

　　长期服用贺普丁（拉米夫定片）治疗乙肝后，可使乙肝病毒（HBV）多聚酶基因发生多位点变异，出现耐药性。突然停药后，病毒的变异株和剩余的野生株可能重新活跃，加速复制，所以部分患者会出现停药后病毒反跳现象，例如出现HBV DNA、HBeAg重新转阳，转氨酶升高，个别患者甚至会出现黄疸和肝功能失代偿，病情加重。因此服用贺普丁（拉米夫定片）的乙肝患者不宜突然停药。

　　根据2010版《慢性乙型肝炎防治指南》中的推荐意见，贺普丁（拉米夫定片）可以根据以下标准来停药：

　　对于HBeAg阳性患者，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性患者，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。